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研究文献《稀有人参皂苷Rg3抑制人胃癌血管生成的临床研究》

发布时间:
2021/09/01
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目的:研究Rg3对人胃癌血管生成的抑制作用及其机制。方法:随机选择32例胃癌作为实验组,术前口服 Rg3 20mg/次,3次/d×2 wk,术后病理标本检测其微血管密度(MVD)及血管内皮生长因子(VEGF)和碱性成纤维生长因子(bFGF)表达,并与同期术前未口服Rg3的32例胃癌(对照组)比较。

结果:实验组MVD为9.74±4.22,对照组为23.71±7.94(P <0.001);实验组VEGF和bFGF表达均明显低于对照组(P <0.01)。

结论:Rg3能有效抑制人胃癌血管生成,其机制可能与减少VEGF和bFGF表达有关。

0引言

肿瘤的发生、发展不仅依赖于肿瘤细胞增生,而且与肿瘤内新生血管形成密切相关。肿瘤细胞通过血管获得生长所必需的营养,血管为肿瘤转移提供通道[1-14]。因此,抑制肿瘤新生血管形成,可阻止肿瘤的生长和转移[15-26]。Rg3是一种人参皂甙,动物实验时证实其具有抗肿瘤血管生成作用[27,28],虽已用于临床,但有关Rg3对肿瘤患者血管生成影响及机制未有报道。本文观察了胃癌患者术前口服Rg3后肿瘤微血管密度的变化,并对其可能机制加以探讨。

1 材料和方法

1.1 材料

2000-06/2001-07间入住我院外科胃癌患者64例,随机分成实验组和对照组,每组32例,两组性别、年龄、TNM分期及组织学类型相当。其中实验组术前口服Rg3(吉林亚泰制药有限公司生产)20mg,3次/d,共2wk.两组患者胃癌原发灶均经手术切除,10%甲醛固定,常规石蜡包埋,切片厚度4µm。主要试剂LSAB试剂盒和抗CD34抗体系Dako公司生产,抗VEGF单克隆抗体为R&D公司出品、抗bFGF单克隆抗体及DAB均购自Sigma公司。

1.2 方法

CD34、VEGF及bFGF检测系采用免疫组化LSAB法,按试剂盒说明进行操作,每次试验时均设立阳性对照和空白对照。微血管密度的评定和计数参照Weidner法[5],在光学显微镜下分析含毛细血管和小动脉、小静脉密度最高的肿瘤浸润缘区域,结果以5个高倍视野(20×10)的平均数表示。VEGF及bFGF均以胞质内出现棕黄色颗粒为阳性,采用图像分析系统(HPIAS-1000P)对VEGF及b FGF染色强度进行定量,按强度不同分为0到 +++,以0代表未见染色,+++代表最强染色。

统计学处理

采用t检验比较实验组和对照组微血管密度(MVD)、VEGF及bFGF表达,以P<0.05为具有统计学意义。

2 结果

2.1 病理组织学改变

实验组肿瘤细胞呈小片状坏死,坏死区有较多炎性细胞浸润,坏死肿瘤细胞和炎性细胞相互堆积呈团簇状,形成微脓肿。而对照组未见微脓肿形成。

2.2 血管形态学改变

实验组血管减少明显,高倍镜下可见血管内皮细胞支架塌陷、变性、坏死。而对照组血管无明显改变。

2.3 MVD、VEGF和bFGF强度比较

实验组微血管密度明显低于对照组,实验组VEGF和bFGF染色强度均较对照组减少(表1)。

 

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3讨论

1970年代初,Folkmanetal提出了肿瘤生长和转移依赖于新生血管形成的观点,经过近几十年的研究,肿瘤与血管生成之间的相互作用机制也渐明朗。肿瘤血管生成不同于生理性血管生成,也不同于胚胎期血管生成,而是由一系列促血管生成因子引发和维持的病理性血管生成,主要表现为生长的无控性和血管的不成熟性。

新生血管不仅为肿瘤生长提供营养,也是原发肿瘤播散至继发部位的通道及转移灶增生的前提。基于这一理论,抑制和破坏肿瘤新生血管,阻断肿瘤血供,导致肿瘤细胞坏死及阻断转移,已成为肿瘤治疗的新策略[20,23]。已经证实的血管生成抑制剂近二十余种,大多处于临床前和临床试验阶段,仅由我国化学合成的Rg3已用于临床肿瘤治疗。体外和体内实验时,Rg3具有抑制肿瘤细胞增生、浸润和转移作用[27-29]。其机制可能在于:

(1)抑制肿瘤细胞有丝分裂前期蛋白质和ATP的合成,使细胞增生速度减慢;

(2)通过剂量依赖性抑制油酰磷酯酸导致的细胞内Ca2+的上升,从而抑制了癌细胞的单层细胞浸润;

(3)抑制细胞浸润基底膜、抑制肿瘤细胞与纤维粘连蛋白和层粘连蛋白的黏附和入侵作用,并且抑制肿瘤周围新生血管的形成。

Rg3不仅能抑制血行转移而且能抑制腹膜转移[29]。胃癌是富血管肿瘤,本文选择了32例胃癌作为研究对象,术前口服Rg3 2wk,在术后病理标本上观察血管数量的变化,以探索Rg3对胃癌血管生成的影响及其可能机制。结果口服Rg3胃癌患者的微血管密度明显低于对照组,说明Rg3确具有抑制胃癌血管生成的作用。在同一标本上进行的VEGF和bFGF检测发现,实验组VEGF和b FGF的表达强度明显降低,提示Rg3的抑制血管生成的机制与其下调VEGF和bFGF表达有关。

最近也有作者认为[30],Rg3可能通过下调增生期血管内皮细胞相关生长因子受体的表达,使血管内皮细胞对肿瘤细胞分泌的生长因子的敏感性降低,从而影响血管内皮细胞的增生,抑制新生血管的生成。因此,Rg3抑制肿瘤血管生成的确切机制仍需进一步研究。在肿瘤的H&E切片中,实验组可见有微脓肿形成,而对照组则未见微脓肿。微脓肿形成是机体免疫功能增强的结果。研究认为,Rg3具有免疫增强功能。因而,说明Rg3的使用不仅具有减少肿瘤血管生成作用,还同时具有免疫调理,增强免疫功能之效。

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